Функции жёлчных кислот, их строение и биологическая роль

Жёлчь(лат. bilis) — жёлтая, коричневая или зеленоватая, горькая на вкус, имеющая специфический запах, выделяемая печенью и накапливаемая в жёлчном пузыре жидкость. Основной компонент жёлчи — жёлчные кислоты (67 % — если исключить из рассмотрения воду). Половина — первичные жёлчные кислоты: холевая и хенодезоксихолевая, остальная часть — вторичные: дезоксихолевая, литохолевая, аллохолевая и урсодезоксихолевая кислоты.Все жёлчные кислоты являются производными холановой кислоты. В гепатоцитах образуются первичные жёлчные кислоты — хенодезоксихолевая и холевая. После выделения жёлчи в кишечник под действием микробных ферментов из первичных жёлчных кислот получаются вторичные жёлчные кислоты. Они всасываются в кишечнике, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в жёлчь. В результате этого процесса образованные кишечными микробами вторичные жёлчные кислоты становятся равноправными компонентами жёлчи.

Жёлчные кислоты в жёлчи находятся в виде конъюгатов (соединений) с глицином и таурином: гликохолевой, гликохенодезоксихолевой, таурохолевой и других так называемых парных кислот. Жёлчь содержит значительное количество ионов натрия и калия, вследствие чего она имеет щелочную реакцию, а жёлчные кислоты и их конъюгаты иногда рассматривают как «жёлчные соли». 22 % жёлчи — фосфолипиды. Кроме того, в жёлчи имеются белки (иммуноглобулины А и М) — 4,5 %, холестерин — 4 %, билирубин — 0,3 %, слизь, органические анионы (глутатион и растительные стероиды), металлы (медь, цинк, свинец, индий, магний, ртуть и другие), липофильные ксенобиотики. Жёлчь выполняет целый комплекс разнообразных функций, большинство из которых связано с пищеварением, обеспечивая смену желудочного пищеварения на кишечное, ликвидируя действие опасного для ферментов поджелудочного сока пепсина и создавая благоприятные условия для этих ферментов.

Жёлчные кислоты, содержащиеся в жёлчи, эмульгируют жиры и участвуют в мицеллообразовании, активизируют моторику тонкой кишки, стимулирует продукцию слизи и гастроинтенсинальных гормонов: холецистокинина и секретина, предупреждают адгезию бактерий и белковых агрегатов.Жёлчь также участвует в выполнении выделительной функции. Холестерин, билирубин и ряд других веществ не могут фильтроваться почками и их выделение из организма происходит через жёлчь. Экскретируется с калом 70 % находящегося в жёлчи холестерина (30 % реабсорбируется кишечником), билирубин, а также перечисленные выше металлы, стероиды, глутатион.Жёлчь активирует Киназоген, превращая его в энтеропептидазу, которая в свою очередь активирует трипсиноген, превращая его в трипсин, таким образом, жёлчь активирует ферменты необходимые для переваривания белков.Энтерогепатическая циркуляция: роль желчного пузыря. Транзит желчных солей через печень зависит от их поступления из тонкой кишки. Энтерогепатическая циркуляция осуществляется за счет двух видов активного транспорта (в печени и конечном отделе подвздошной кишки) и двумя механическими насосами (желчный пузырь и тонкая кишка). Ограничителями работы этой системы служат: депонирование в желчном пузыре, где осаждается большинство желчных кислот в промежутки между приемами пищи, и транзит по тонкой кишке. Желчный пузырь, таким образом, является важным фактором энтерогепатической циркуляции желчных кислот. Вне приема пищи ММК может действовать как «мусорщик», удаляя остатки желчи из желчного пузыря, стимулируя энтерогепатическую циркуляцию и поддерживая желчеобразование в печени. Во время еды эвакуация содержимого желчного пузыря и усиленные сокращения кишки увеличивают циркуляцию пула желчных кислот и повышают печеночную секрецию.

Механизм всасывания липидов в ЖКТ

Механизм всасывания липидов имеет следующие особенности:

1) жиры всасываются преимущественно в виде жирных кислот и глицерина, хотя могут всасываться и моноглицериды;

2) жирные кислоты с длинными цепями и глицерин всасываются только в комплексе с желчными кислотами;

3) поскольку жиры плохо растворяются в воде, то они транспорта-ются к эпителиоцитов в комплексе с желчными кислотами. Желчные кислоты с липидами образуют мицеллы цилиндрической формы. Внутри мицеллы находится жирная кислота. Мицеллы свободно перемещаются в воде и подходят к мембран эпителиоцитов. Здесь мицеллы распадаются на жирные кислоты и глицерин, которые поступают в клетку пассивно по механизму диффузии;

4) в эпителиоцитах проходит ресинтез нейтральных жиров (три-глицеридов), характерные для данного организма из жирных кислот и глицерина, поступивших с пищей;

5) синтезирован нейтральный жир в эпителиоцитах соединяется с белками образуются хиломикроны, которые увеличивают водорастворимость жира

6) хиломикроны транспортируются преимущественно в лимфу.

Состав хиломикронов

Ресинтезированные в эпителиальных клетках кишечника триглицериды и фосфолипиды, а также поступивший в эти клетки из полости кишечника холестерин соединяются с небольшим количеством белка и образуют относительно стабильные комплексные частицы – хиломикроны (ХМ). Последние содержат около 2% белка, 7% фосфолипидов, 8% холестерина и его эфиров и более 80% триглицеридов. Благодаря большим размерам частиц ХМ не способны проникать из эндотелиальных клеток кишечника в кровеносные капилляры и диффундируют в лимфатическую систему кишечника, а из нее – в грудной лимфатический проток. Затем из грудного лимфатического протока ХМ попадают в кровяное русло, т.е. с их помощью осуществляется транспорт экзогенных триглицеридов, холестерина и частично фосфолипидов из кишечника через лимфатическую систему в кровь. Уже через 1–2 ч после приема пищи, содержащей жиры, наблюдается алиментарная гиперлипемия. Это физиологическое явление, характеризующееся в первую очередь повышением концентрации триглицеридов в крови и появлением в ней ХМ. Пик алиментарной гиперлипемии наблюдается через 4–6 ч после приема жирной пищи. Обычно через 10–12 ч после приема пищи содержание триглицеридов возвращается к нормальным величинам, а ХМ полностью исчезают из кровяного русла.

Хиломикроны, которые синтезируются в клетках слизистой оболочки тонкой кишки, являются транспортной формой эндогенных ТАГ, холестерина. Хиломикроны поступают сначала в лимфатическую систему, потом в лёгкие, а затем в кровь. При относительно большом количестве жира в пище часть хиломикрон задерживается в лёгких. Кровь содержащая большее количество хиломикронов называется хилёзной. Расщепляются хиломикроны под воздействием фермента липопротеидлипазы, которая активируется гепарином. Этот фермент, вырабатывается эндотелием сосудов, его называют «фактор просветления». При распаде хиломикрон образуется ТГ и ЖК. Большая часть(2/3) ЖК попадает в кровь и адсорбируется на альбумине – такие комплексы называются неэстерифицированными жирными кислотами. В виде НЭЖК ЖК переносятся к органам и тканям. 1/3 часть ЖК включается в состав ЛП. Хиломикроны обладают наименьшей плотностью и наибольшими (75-600нм) размерами, образуются в слизистой ЖКТ; всасываются в печень и жировую ткань; содержат 98-99% липидов и 1-2% белка.

ЛПОНП

ЛПОНП или преβ-липопротеиды – частицы малого размера (25-75мм), содержание белков (≈10%); оствльная часть -липиды. Основная функция- перенос триглицеридов к органам и тканям, причем эндогенных ТАГ, т.е. тех, которые синтезируются в печени.

ЛПНП и ЛПВП

ЛПНП или β-липопротеиды – диаметр еще меньше; количество белка – до 20%; количество холестерина 10-30%, ТАГ – 8%; основная функция транспорт холестерина (причем эстерифицированного) β-липопротеидывы образуются в печени

ЛПВП или α-липопротеиды – имеют очень малые размеры (4-10нм), высокую плотность; содержание белка 35-59%; липидная часть представлена холестерином и фосфолипидами (тоже 50-65%).

Липопротеидов у новорожденных меньше, чем у взрослых, почти нет хиломикронов, очень мало ЛПОНП, больше всего ЛПВП (50-56%), ЛПНП 35-41%. С возрастом отмечается снижение ЛПВП и увеличивается содержание ЛПНП.

Из выше сказанного видно, что в основном холестерин транспортируется по крови в составе β-липопротеидов (ЛПНП), поэтому между уровнем холестерина и ЛПНП существует прямая зависимость: накопления холестерина сопровождается подъемом числа ЛПНП и наоборот. Именно поэтому определение ЛПНП имеет важное значение в лабораторной диагностике (до сих пор в практике встречаются чаще название β-липопротеиды).

Б-окисление ВЖК

Распад ЖК происходит по типу -окисления. Впервые эту теорию предложил Ф. Кнооп В 2019 году. Он назвал её теорией -окисления, так как окислению подвергается С-атом в -положении (т.е. второй по счету от свободной СООН группы).-окисление протекает в несколько стадий.

I стадия – дегидрирования (окисления); II Стадия гидратации.

III стадия – дегидрирования. IV Тиолазная реакция.

Кетоновые тела

К ацетоновым (кетоновым) телам относят:

•Ацетон — СН3 — СООН;

•Ацетоуксусная кислота СН3 СОСН2 СООН

•β– оксимасляная кислота (β – оксибутират) ССН3 СНОН СН2 СООН

Кетоновые тела образуются в печени из ацетил – КоА.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в малых концентрациях.

При патологии (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании) концентрация кетоновых тел в крови повышается (иногда до 20 ммоль/л) – т.е. развивается КЕТОЗ, который обусловлен тем, что скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей их утилизировать.

Роль кетоновых тел: кетоновые тела своего рода поставщики «топлива» для мышц, мозга, почек (т.е. они участвуют в поддержании энергетического балланса). Печень не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала. Кетоновые тела являются частью регуляторного механизма с обратной связью, они предотвращают гидролиз ТАГ в жировой ткани понижение поступления ЖК в кровь, т.е. препятствуют развитию гиперлипемии.

Холестерин

Основным, значимым для человека представителем стеринов, является холестерин. Впервые он был выделен Конради еще в XVII веке из желчных камней (отсюда и название).

К стеринам относятся и желчные кислоты, многие гормоны.

Холестерин – вторичный одноатомный ароматический спирт; кристал-лическое вещество, нерастворимое в воде, но хорошо растворимое в органи-ческих растворителях (этиловом спирте, хлороформе, уксусной кислоте).

Функции холестерина:

-предшественник многих биологически важных соединений (стероидных гормонов, желчных кислот, витамина Д);

-структурная функция – входит в состав клеток мембран;

-служит своеобразным изолятором для нервных клеток, обеспечивая тем самым проведение нервных импульсов;

-повышает устойчивость эритроцитов к гемолизу.

Он обнаруживается во всех тканях и жидкостях человеческого организма: как в свободном состоянии, так и в виде сложных его эфиров — соединений спиртовой группы холестерина с жирными кислотами.

Норма в сыворотке крови: общий холестерин– 3,0 до 6,2 ммоль/л

свободный холестерин – 0,74 – 2,2 ммоль/л

Фосфолипиды

Фосфолипиды, т.е. липиды имеющие в своем составе H3PO4, выполняют следующие функции: составляют основу биологических мембран, содержатся в большом количестве в нервной ткани, в печени, в сердце; активируют протромбин; участвуют в биосинтезе белка, в транспорте жирных кислот.

В состав фосфолипидов, кроме фосфорной кислоты, входят спирт (глицерин или сфингозин), азотистое основание (холин, серин, этаноламин), жирные кислоты (одна насыщенная и одна ненасыщенная).

Глицерофосфатиды – это фосфолипиды, в состав которых входит спирт глицерин. Их название определяет азотистое основание, входящее в состав (например: холин — фосфотидилхолины).

Сфингофосфатиды- это фосфолипиды, в состав которых входит спирт сфингозин. Они входят в состав миелиновых оболчек.

ТАГ

Особенное значение в регуляции липидного обмена имеет соотношение процессов синтеза ТАГ и фосфолипидов. Это связано с тем, что у них похожее строение. При недостатке липотропных факторов (метионин, холин, серин) синтез фосфолипидов снижается. Только ТАГ могут откладываться в жировых депо про запас. При образовании большого количества ТАГ они откладываются в печени, что увеличивает степень риска развития жировой инфильтрации печени.

Нарушение липидного обмена возможно:

– при дизентерии, колитах, и некоторых других заболеваний тонкого кишечника, когда нарушается всасывание жиров и жирорастворимых витаминов;

– при заболеваниях поджелудочной железы (острый или хронический панкреатит);

– при недостаточном поступлении желчи в кишечник;

– при заболеваниях, связанных с ускоренным прохождением пищи по желудочно-кишечному тракту;

– при функциональном и органическом поражении слизистой кишок;

– при самопроизвольном жировом поносе у взрослых;

– при отравлении детского организма продуктами неполного переваривания белка.

Стеаторея — (steatorrhoea) — выделение избыточного количества жира с каловыми массами (более 5 г/день) вследствие нарушения всасывания жиров в кишечнике. Каловые массы обесцвечиваются, приобретают дурной запах, могут выглядеть жирными и трудно выходить из кишечника.;

Самая частая причина стеатореи — это хронический панкреатит при алкоголизме ; кроме того, нарушение всасывания может сопровождать лимфомы кишечника , целиакию , опухоли из островковых клеток ( соматостатиному , гастриному ), лучевые повреждения , обструкцию желчных путей , неспецифический язвенный колит , болезнь Крона и многие другие болезни.

Причины

1.Поджелудочной железы, проблемы могут быть вызваны, потому что это орган, который производит липазы и других ферментов, отвечающих за растворение жиров, чтобы сделать их поглотит кишечника. Заболевания поджелудочной железы, хронического панкреатита и рака поджелудочной железы может быть причиной для этого знака. В последнем случае, особенно усталость, потеря веса и желтуха, которые находятся на переднем крае.

2.В противном случае, в том числе кишечной мальабсорбции таких заболеваний, как целиакия и болезнь Крона часто участвуют.



Желчные кислоты – производные холана, содержащие группу – СООН в боковой цепи. Желчные кислоты образуются в печени из холестерина.

Холиевая кислота:

Гликохолевая кислота, таурохолевая кислота

Холиевая кислота — холевая кислота (C24H40O5), является продуктом распада гликохолевой и таурохолевой кислот; кристаллизуется из спирта, с одной частицей кристаллизационного спирта, в виде бесцветных блестящих октаэдров, легко выветривающихся на воздухе, почти нерастворимых в воде и легко растворимых в спирте и эфире. Растворы холевой кислоты и её солей вращают плоскость поляризации вправо. Холевая кислота — одноосновная кислота.

Гликохолевая кислота — кристаллическое вещество, плавящееся при 132—134 °C. Эмпирическая формула C26H43NO6. Относится к жёлчным кислотам. Встречается в виде натриевой соли в жёлчи, особенно бычьей. Подобно гиппуровой кислоте, со щелочами она распадается, образуя гликоколь и, вместо бензойной, холевую кислоту. Образуется в печени человека и некоторых животных, как соединение (конъюгат) холевой кислоты и глицина и поэтому относится к так называемым парным кислотам. Кроме глицина холевая кислота также конъюгирует с таурином, в результате чего возникает другая парная кислота — таурохолевая.

В кишечнике эмульгирует жиры, активируя липазу и стимулируя всасывание свободных жирных кислот. До 90—95 % гликохолевой кислоты (в виде холевой кислоты и других соединений) всасывается в кишечнике в кровь и по воротной вене обратно попадает в печень, где холевая кислота переносится из крови в жёлчь и вновь конъюгируется с глицином и таурином. В течение суток так называемая кишечно-печёночная циркуляция жёлчных кислот происходит до 10 раз.

Таурохолевая кислота

Таурохолевая кислота образуется в печени человека и некоторых животных, как соединение (конъюгат) холевой кислоты и таурина и поэтому относится к так называемымпарным кислотам. Кроме таурина холевая кислота также конъюгирует с глицином, в результате чего возникает другая парная кислота — гликохолевая.

В кишечнике эмульгирует жиры, активируя липазу и стимулируя всасывание свободных жирных кислот. До 90—95 % тауроохолевой кислоты (в виде холевой кислоты и других соединений) всасывается в кишечнике в кровь и по воротной вене обратно попадает в печень, где холевая кислота переносится из крови в жёлчь и вновь конъюгируется с таурином и глицином. В течение суток так называемая кишечно-печёночная циркуляция жёлчных кислот происходит до 10 раз.

Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное натяжение на границе раздела жир/вода, благодаря чему они не только облегчают эмульгирование, но и стабилизируют уже образующуюся эмульсию. Желчные кислоты активируют фермент липазу, катализирующую гидролиз жиров

В организме желчные кислоты находятся в виде амидов по карбоксильной группе и посредством пептидной связи к ним присоединены остатки глицина

10. Холестерин – представитель стеринов, его конформационное строение. Свойства, роль в обмене и структуре мембран, в развитии сердечно-сосудистой патологии.

Холестерин присутствует во всех животных липидах, крови, желчи. Особенность его строения – наличие двойной связи в кольце В между 5 и 6 атомами углерода. Восстановление ее приводит к двум стереоизомерам – холестанолу и капростану

Холестерин является источником образования в организме желчных кислот, кортикостероидов, половых гормонов, витамина Д3, является компонентом биологических мембран

Приблизительно 20% холестерина поступает в организм с пищей. Основное количество холестерина синтезируется в организме из уксусной кислоты

Синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах холестерин образуется в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). В растениях холестерин отсутствует, зато имеются другие стерины – фитостерины

Нарушение обмена холестерина приводит к его отложению на стенках сосудов, вследствие чего уменьшается эластичность сосудов, возникает атеросклероз, кроме этого холестерин может накапливаться в виде желчных камней. Однако не всегда существует корреляция между содержанием холестерина в крови и степенью выраженности атеросклероза

Повышение концентрации холестерина в крови наблюдается при сахарном диабете, гипотиреозе, подагре, ожирении, при некоторых заболеваниях печени, остром нарушении мозгового кровообращения

Пониженное содержание холестерина отмечают при ряде инфекционных заболеваний, заболеваниях кишечника, гипертиреозе

Важное значение имеет способность холестерина образовывать сложные эфиры с ВЖК:

 
 

Холестерин нерастворим в воде, растворяется в ацетоне, спирте, эфире, животных и растительных жирах. Холестерин образует интенсивно окрашенные продукты при взаимодействии с сильными кислотами. Это свойство холестерина используется для его аналитического определения

Содержание холестерина составляет около 140 г для взрослого человека (0,2% веса человека)

*. Алкалоиды яды и лекарственные средства. Строение и действие на организм человека никотина, хинина, папаверина, морфина, атропина.

Алкалоидами называют азотсодержащие вещества основного характера преимущественно растительного происхождения.

Благодаря своей высокой фармакологической активности алкалоиды являются одной из наиболее известных с давних времен группой природных соединений, используемых в медицине.

К настоящему времени известно более 10 000 алкалоидов разнообразного строения.

Одной из общих черт, присущих прочти всем алкалоидам, является наличие в их структуре третичного атома азота, обуславливающего основные свойства, что нашло отражение в их групповом названии.

В растениях алкалоиды содержатся в виде солей с сильными органическими кислотами – лимонной, яблочной, янтарной, щавелевой, редко уксусной и пропионовой.

Соли алкалоидов, особенно с минеральными кислотами, хорошо растворимы в воде, но нерастворимы в органических растворителях.

Никотин — весьма токсичный алкалоид, содержание которого в листьях табака доходит до 8%. Включает связанные простой связью ядра пиридина и пирролидина. Воздействует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды.
Одним из продуктов окисления никотина в жестких условиях является никотиновая кислота, которая используется для синтеза на ее основе других препаратов.

à

Хинин — основной алкалоид коры хинного дерева с сильным горьким вкусом, обладающий жаропонижающим и обезболивающим свойствами, а также выраженным действием против малярийных плазмодиев. Это позволило в течение длительного времени использовать хинин как основное средство лечения малярии. Сегодня с этой целью применяют более эффективные синтетические препараты, но по ряду причин хинин находит своё применение и в настоящее время.

В состав хинина входят 2 гетероциклические системы: хинолиновая и хинуклидиновая.

Папаверин — опиумный алкалоид, производное изохинолина, лекарственное средство спазмолитического и гипотензивного действия.

Морфин — главный алкалоид опия, содержание которого в опии составляет в среднем 10 %, то есть, значительно выше всех остальных алкалоидов[1]. Содержится в маке снотворном (Papaver somniferum) и в других видах мака. В них содержится только один стереоизомер — (−)-морфин. (+)-Морфин был получен в результате синтеза и не обладает фармакологическими свойствами (−)-морфина.

Хлористоводородную соль морфина — морфий — иногда упрощенно или ошибочно называют морфином.

Атропин — антихолинергический (М — холиноблокатор), растительный алкалоид. Химически представляет собой рацемическую смесь тропинового эфираD- и L-троповой кислоты. L-стереоизомер атропина — гиосциамин. Алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства паслёновых: например, в красавке (Atropa belladonna)[1], белене (Hyoscyamus niger), разных видах дурмана(Datura stramonium) и др. Средняя летальная доза 400 мг/кг.

*. Метилированные производные ксантина – теобромин, теофиллин, кофеин.

Ксантин —пуриновое основание, обнаруживаемое во всех тканях организма. Бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в растворах щелочей и кислот, формамиде, горячем глицерине и плохо растворимые в воде, этаноле и эфире.

Теобромин — алкалоид пуринового ряда, изомерен теофиллину. Бесцветные кристаллы горького вкуса, нерастворимые в воде.

В медицине препарат теобромин применяется для лечения бронхолегочных заболеваний. Также используют двойную соль Т. с салициловокислым натрием, известная под названием диуретин.

Экспериментальные исследования показали, что теобромин, столь близкий по химическому составу к кофеину, имеет с последним аналогичное действие, вызывая в терапевтических дозах возбуждение сердечноймышцы и увеличивая количество мочи путём раздражения почечного эпителия.

На сегодняшний день теобромин применяется в зубных пастах для обеспечения реминерализации эмали. На молярном уровне объем теобромина составляет (0,0011 моль/л), необходимый для получения кариостатического эффекта, что в 71 раз меньше, чем эффект от необходимого количества фтора (0,0789 моль/л) в средстве для чистки зубов для получения сопоставимого эффекта.

Для добывания теобромина употребляются либо растёртые семена какао, освобождённые от жира, или спадающая на шоколадных фабриках какаовая пыль. Какао массу кипятят с разведённой серной кислотой до тех пор, пока большая часть крахмала не превратится в сахар, затем прибавляют почти до полной нейтрализации углекислую окись свинца, фильтруют и промывают осадок, предварительно удалив сахар брожением; фильтрат сгущают, осевшую бурую массу растворяют в горячей азотной кислоте, осадок свинца отфильтровывается, и теобромин из азотнокислого раствора осаждается аммиаком.

Теофиллин:

метилксантин, производное пурина, гетероциклический алкалоид растительного происхождения, содержится в камелии китайской, из которого готовят чай, в падубе парагвайском (мате), в какао.

Кофеин:

алкалоид пуринового ряда, бесцветные или белые горькие кристаллы. Является психостимулятором, содержится в кофе, чае и многихпрохладительных напитках.

Кофеин содержится в растениях, таких как кофейное дерево, чай, какао, мате, гуарана, кола, и некоторых других. Он синтезируется растениями для защиты от насекомых, поедающих листья, стебли и зёрна, а также для поощрения опылителей.

У животных и человека он стимулирует центральную нервную систему, усиливает сердечную деятельность, ускоряет пульс, вызывает сужение кровеносных сосудов,усиливает мочеотделение. Это связано с тем, что кофеин блокирует фермент фосфодиэстеразу, разрушающий цАМФ, что приводит к его накоплению в клетках. цАМФ —вторичный медиатор, через который осуществляются эффекты различных физиологически активных веществ, прежде всего, адреналина. Таким образом, накопление цАМФ приводит к адреналино-подобным эффектам.

В медицине кофеин применяется в составе средств от головной боли, при мигрени, как стимулятор дыхания и сердечной деятельности при простудных заболеваниях, для повышения умственной и физической работоспособности, для устранения сонливости

[D1]δ